مرحبًا بكم في شركة شنغهاي ماريا للهندسة والمشاريع الدوائية المحدودة.

info@marya.cn

ماريا

أخبار الشركة

معلومات الصناعة

الأسئلة التقنية الشائعة حول الحقن في أبحاث العمليات والتحقق منها (2)

2021-04-20

النص الأصلي

ماريا

الأسئلة التقنية الشائعة حول الحقن في أبحاث العملية والتحقق منها (2)

أسئلة وأجوبة ————————————————————————————————————————————

٢١. هل يُمكنني السؤال عن طريقة الاختبار الخاصة بمستوى التلوث ومقاومة الحرارة (قيمة D) للكائنات الدقيقة قبل التعقيم؟
أ: عادةً ما يتم اكتشاف مستوى التلوث الميكروبي بواسطة الترشيح الغشائي، ثم يُنقل إلى سطح الوسط الصلب، ويُزرع ويُحسب. يجب مراعاة حجم الترشيح وعدد الكائنات الدقيقة التي يتم اعتراضها لضمان معدل كشف كافٍ (مردود ترشيح كافٍ) وإمكانية العدّ (عدم وجود عدد كبير جدًا من الكائنات المعتَرضة بحيث يتعذر عدها).


22. كيف يتم حساب كمية التلقيح وفقًا لقيمة D؟
أ: حساب كمية تلقيح الأبواغ Ni = 10Do(اللوغاريتم لـ No + 6) / Di
Ni هو عدد التلقيح لبوغات مقاومة للحرارة باستخدام المؤشر البيولوجي؛ No هو حدّ الكائنات الدقيقة الملوثة قبل التعقيم؛ Do هو القيمة القصوى المسموح بها لقيمة D الخاصة بالكائنات الدقيقة الملوثة؛ Di هي قيمة D لبوغات المؤشر البيولوجي المقاومة للحرارة.


23. بالنسبة للمنتجات المعقمة النهائية باستخدام طريقة الاحتمالية المتبقية، إذا كانت الكائنات الحية الدقيقة في كل دفعة محدودة قبل التعقيم، وكانت مدة اختبار الحدود 72 ساعة، بينما يكون الدورة الفعلية المستمرة للإنتاج أقصر بكثير من 72 ساعة، فهل تكون نتائج الاختبار مجرد مرجع لمستوى ضمان العقم للمنتج المعقم؟
أ: من الواضح أن نتيجة اختبار محتوى الكائنات الحية الدقيقة قبل التعقيم تتخلف كثيرًا عن عملية الإنتاج، وهي ليست مخصصة للرقابة الوسيطة على الدفعة الحالية من المنتجات.
أهمية الفحص: أولاً، تقييم مستوى الضمان العقيم لهذه الدفعة من المنتجات؛ ثانياً، بعد تجميع بيانات المحتوى الميكروبي لعدة دفعات قبل التعقيم لفترة طويلة، يمكن تقييم حالة التلوث الميكروبي لكل عملية في نظام الإنتاج قبل التعقيم بشكل شامل، وذلك للإشارة إلى ما إذا كان نظام الإنتاج قادراً على السيطرة الفعّالة على التلوث الميكروبي بمستوى جيد وما إذا كان بحاجة إلى تحسين.


٢٤. هل يُمكنني السؤال عن طريقة دراسة أنواع الكائنات الدقيقة وكميتها؟ وما هي المعدات المطلوبة؟ وإذا تم اعتماد طريقة الاحتمالية المتبقية، فهل من الضروري تحديد مستوى الكائنات الدقيقة خلال عملية الإنتاج، وما مقدار الزيادة في التكلفة إذا تم تطبيق هذه الطريقة؟ وبصفتنا شركة كبرى مصنعة للمحاليل الوريدية، هل ينبغي إنشاء مختبر ميكروبيولوجي خاص للكشف عن مستوى التلوث بالميكروبات قبل التعقيم باستخدام طريقة الاحتمالية المتبقية؟
أ: يمكن فحص درجة التلوث الميكروبي، أي الكمية، وفقًا لطريقة اختبار الحدود الميكروبية الواردة في دستور الأدوية؛ ويمكن تحديد أنواع الكائنات الدقيقة تباعًا من الجوانب التالية:
1) ملاحظة شكل المستعمرة بالعين المجردة؛
2) المورفولوجيا المجهرية والقدرة على الحركة؛
3) الاختبار الكيميائي الحيوي العام: تلوين جرام أو اختبار KOH 3%؛
4) التحديد الكيميائي الحيوي (أي اختبار API) لتحديد الأنواع
عند استخدام طريقة الاحتمالية المتبقية، يجب تحديد مستوى التلوث الميكروبي للمنتج قبل التعقيم، بما في ذلك اختبار غليان البكتيريا الملوثة (مثل 100 درجة مئوية لمدة 15 دقيقة) وعدد الكائنات الحية الدقيقة.
تعتبر المختبرات الميكروبيولوجية ضرورية لمصنعي الحقن، وينبغي أن تشمل وظائفها الأساسية اختبار الحدود الميكروبية للمواد الخام والمساعِدة، واختبار التلوث الميكروبي قبل التعقيم، واختبار العقم للمنتجات، واختبار السموم البكتيرية الداخلية، والفحص الديناميكي لبيئة الإنتاج (عدّ جزيئات الهواء والبكتيريا العائمة والبكتيريا المستقرة). كما يمكن للمختبرات المؤهلة إجراء الأعمال التالية: تحديد الهوية الميكروبية (يوصى بأن يقوم المختبر المركزي للمجموعة بإجراء تحديد الهوية باستخدام تقنية API)، ومعايرة المؤشرات البيولوجية (أي تحديد قيمة D، ويُقترح أن ينفذ هذا العمل المختبر المركزي للمجموعة المؤسسية).


٢٥. هل من الضروري التحقق من عملية التعقيم بالنسبة لطريقة التعقيم المفرط؟ وما الفرق بين عملية البحث والتطوير للمنتج والتحقق في الإنتاج الفعلي لطريقة احتمالية المتبقيات؟
أ: بالطبع، التحقق مطلوب. المادة 83 من ملحق EU CGMP: ينبغي التحقق من جميع عمليات التعقيم. وتُعد طريقة الاحتمالية المتبقية جزءًا من تصميم عملية التعقيم، وهي بحد ذاتها تحتاج إلى التحقق والتأكيد.


26. هل طريقة الاختبار المفرط بالفعل تضمن عدم الحاجة إلى اختبارات التحدي الميكروبي؟
أ: تتمثل دلالة طريقة الإبادة الزائدة في تخفيض عدد الكائنات الحية الدقيقة في المنتج بمقدار 12 لوغاريتمًا، كما أن اختبار التحدي الميكروبي يهدف إلى إثبات أن الاحتمالية المتبقية للكائنات الحية الدقيقة لا تتجاوز 10^-6. وبالتالي، لا يمكن لطريقة الإبادة الزائدة إجراء اختبارات التحدي الميكروبي.


27. هل تخضع المنتجات النهائية المعقمة لتحقق منفصل لكل صنف مقدم للتسجيل؟ وهل من الممكن إجراء التحقق من المعدات مرة واحدة فقط، مع إمكانية استخدام الأصناف الأخرى بشكل مشترك؟ وهل يمكن عدم ربط بيانات التحقق من المعدات ببيانات التحقق من الأصناف، بل الاحتفاظ بها فقط كمرجع أرشيفي؟
أ: لا يلزم إجراء التحقق بشكل منفصل لمنتج التعقيم النهائي لكل صنف مقدم للتسجيل. إذا اعتمد الصنف المسجل نفس ظروف التعقيم أو ظروفًا أقل، فيمكن فقط إجراء التحقق من المعدات تحت ظروف تعقيم بدرجة حرارة أعلى؛ كما ينبغي إرفاق بيانات التحقق من المعدات الخاصة بظروف تعقيم الصنف ضمن بيانات التحقق الخاصة بالصنف أيضًا.


٢٨. هل يمكن لعملية تعقيم المستحضرات الصيدلانية غير المحلول أو المستحضرات شبه الصلبة أو الحقن المسحوق حساب قيمة مشابهة لقيمة F0؟ وهل يمكنك حساب SAL؟ وما هي الاشتراطات المحددة؟
أ: لا يمكن، ولكن يمكن حساب SAL. راجع شجرة اتخاذ القرار لاختيار عملية التعقيم في الاتحاد الأوروبي.


29. فيما يتعلق باختبار تعبئة الوسط الزراعي، سواء تم التحقق منه لخط الإنتاج أو للمنتجات المعلنة (يجب تعبئة كل منتج على ثلاث دفعات للتحقق)، هل يُسمح لي بالسؤال؟
(1) هل يمكن لتحقق خط الإنتاج أن يحل محل اختبار التعبئة للمنتج المعلن عنه (الأصناف المماثلة)؟
(2) ما نوع الوسط الذي تريده، ثيوجلايكولات وموديفايد مارتن؟
(3) هل يُشترط إجراء ثلاث دفعات من اختبارات الحشو لمواصفات التعبئة المختلفة خلال تفتيش GMP؟
أ: (1) يجب إجراء اختبار التعبئة المحاكي لوسط الثقافة وفقًا للمنتجات المختلفة ومواصفات التغليف وأشكال التعبئة. على سبيل المثال، إذا كان المنتج حقن مسحوق، فعادةً ما يُملأ وسط الاختبار المحاكي بسائل أولاً، ثم يُضاف مسحوق معقم من المنتج المحاكي (مثل مسحوق PEG المعقم). أما في حالة الحقن المعقم أو حقن المسحوق المجفف بالتجميد، فلا حاجة سوى إلى ملء الوسط السائل فقط. وإذا كانت مواصفات التعبئة 2 مل أو 5 مل أو 10 مل، حتى لو كان المنتج نفسه يتطلب إجراء اختبار تعبئة وسطه المحاكي الخاص به. وفي حال كان التعبئة يتم في شكل زجاجات قارورة أو أشكال أخرى (مثل الحقنة الجاهزة أو الأمبولة)، فيجب إجراء اختبارات تعبئة وسط الثقافة المحاكية بشكل منفصل نظرًا لاستخدام خطوط إنتاج مختلفة.
في العمل المحدد، ونظرًا لأن اختبار التعبئة بالمحاكاة الوسيطة يُعد في الواقع تحققًا منهجيًا للخط الإنتاجي بأكمله، بما في ذلك معدات الإنتاج والبيئة وعمليات الموظفين وغيرها، فإذا تم إجراء اختبار التعبئة بالمحاكاة الوسيطة في أسوأ الظروف، أي باستخدام أكبر زجاجة وأبطأ سرعة تعبئة وأكبر عدد من الموظفين، مع وقت أطول من الوقت الاعتيادي للإنتاج، إلخ، فعندئذٍ يمكن أيضًا إجراء اختبار التعبئة بالمحاكاة الوسيطة لكل منتج ولكل مواصفة دون الحاجة إلى ذلك؛ أما إذا لم تكن الظروف هي الأسوأ، فينبغي حينها إجراؤه وفقًا لظروف المنتج.
(2) تُستخدم وسائط واسعة الطيف بشكل عام لتعزيز نمو البكتيريا إيجابية الغرام، والبكتيريا سلبية الغرام، والخمائر والعفن، مثل وسط تربتون فول الصويا، بينما تُستخدم الوسائط اللاهوائية فقط في ظروف خاصة.
(3) في وقت التحقق الأول فقط، تتطلب كل مواصفة إجراء ثلاث اختبارات متتالية ناجحة لتعبئة النموذج المتوسط، تليها اختباران آخران سنويًا، مع إجراء مجموعة واحدة من اختبارات تعبئة النموذج المتوسط في كل مرة.


٣٠. هل من الممكن ملاحظة التأثير المعقم للمرشح أثناء عملية التعقيم والتركيب في اختبار تعبئة الوسط، وبعد تعقيم الوسط وقبل التعبئة، ثم الترشيح عبر غشاء المرشح؟
أ: اختبار التعبئة المتوسطة هو تحقيق لدرجة الضمان العقيم لجميع الخطوات، بما في ذلك الترشيح العقيم. يُوصى بإعداد الوسط واستخدامه مباشرةً في عمليات الترشيح العقيم والتعبئة اللاحقة. وفي الممارسة العملية، ينبغي الانتباه إلى منع الجزيئات غير القابلة للذوبان من سدّ المرشح.


٣١. كم عدد دفعات اختبارات حشو المتوسط التي يتم إعادة التحقق منها مرتين كل عام؟
أ: بالنسبة لإعادة التحقق السنوي للمنتج، فإن الممارسة المعتادة هي إجراء اختبارات ملء متوسطة مرتين سنويًا، لكل دفعة.


٣٢. تغيّر وقت الثقافة العقيمة في الطبعة الجديدة لعام ٢٠٠٥ من دستور الأدوية الصيني إلى ١٤ يومًا. فهل من الضروري أيضًا تمديد اختبار الثقافة عند درجتي حرارة بعد محاكاة الوسط وتعبئته؟
أ: يجب ألا تقل مدة الثقافة الإجمالية عن 14 يومًا. يمكن تقسيمها إلى درجتين حراريتين (22.5 درجة و32.5 درجة) لمدة لا تقل عن 7 أيام، أو استخدام درجة حرارة واحدة (22.5 درجة) للثقافة المباشرة.


٣٣. يرجى شرح الطريقة الإحصائية المستخدمة وكيفية حساب الجدول.
أ: يمكن الرجوع إلى "دليل تحقق إنتاج الأدوية (2003)" الذي نظّمته إدارة الإشراف على سلامة الأدوية وإدارة مركز اعتماد الأدوية في إدارة الدولة للغذاء والدواء، وهو الكتاب الصادر عن دار صناعة الكيمياء، الصفحة 258، للحصول على شرح مفصّل لصيغة الحساب.
هناك طريقتان للحساب. إحداهما تستخدم الصيغة التقريبية لتوزيع بواسون، وهي: P(X > 0) = 1 - e^(-Np) > 0.95، حيث P هي حد الثقة، وN هو عدد الزجاجات أو الدُفعات المُحاكاة، و0.1% (احتمالية التلوث).
الطريقة الأخرى هي صيغة ذات حدود ثنائية أكثر دقة، وهي: P(X > 0) = 1 - (1 - X)، حيث P تمثل حد الثقة، وN يمثل عدد الزجاجات أو الدُفعات، و0.1% (احتمالية التلوث).
في الصفحة 259 من الكتاب، توجد جدول يوضح العلاقة بين كمية التعبئة المُحاكاة وكمية التلوث واحتمال التلوث في عملية تعبئة محاكاة بحد ثقة قدره 95%.


٣٤. في الفيلم التاسع والخمسين على الصفحة ٧٢ من النشرة، يُشار إلى أن الاختلافات في إجراءات ملء الوسط تكمن بشكل رئيسي في أوجه التشابه والاختلاف في التحقق من العملية الخاصة بالحقن المسحوق، والحقن المسحوق المجفف بالتجميد، والحقن ذات الحجم الصغير، وهي: ماذا وكيف وأين ومن أين إلى متى؟
أ: بالنسبة لحقن المسحوق المعقم، فإن شكل ملء الوسط له خصوصية معينة. إذا أردت تحضير مسحوق معقم محاكي، قم بإضافة الوسط السائل إلى القارورة باستخدام حقنة بعد التعبئة؛ أو اقسم مسحوق الوسط المعقم بشكل منفصل، ثم أضف ماء الحقن المعقم باستخدام حقنة بعد الانتهاء. ومع ذلك، فإن الهدف هو دراسة درجة ضمان التعقيم لعملية التعبئة المعقمة بأكملها.


35. كيف يمكن التحقق من إحكام إغلاق الحاويات؟
أ: تُستخدم الطرق الفيزيائية والميكروبيولوجية غالبًا للتحقق من إحكام إغلاق العبوات. يتمتّع الاكتشاف الفيزيائي بمزايا عديدة، مثل الحساسية العالية والسهولة في الاستخدام والكشف السريع والتكلفة المنخفضة. وخلال فترة صلاحية المنتج، يمكن استخدام طرق الاختبار الفيزيائية لتحديد ما إذا كانت سلامة التعبئة والتغليف تلبّي المتطلبات المقررة. ومن الأسباب المهمة لاختبار سلامة التعبئة والتغليف ضمان بقاء المنتجات المعقمة معقمة.
لذلك، في مرحلة البحث والتطوير لتعبئة المنتجات، ينبغي علينا النظر في استخدام اختبار الغزو الميكروبي أو أسلوب الاختبار الفيزيائي الذي ثبت فعاليته وأكثر فاعلية من الكشف الميكروبي لفحص سلامة تغليف المنتج. ومع ذلك، بالنسبة لاختبار استقرار المنتج خلال فترة الصلاحية، يصعب إجراء اختبار الغزو الميكروبي؛ لذا يُقترح اعتماد أسلوب الكشف الفيزيائي. يُعد اختبار الغزو الميكروبي اختبارًا صعبًا لضمان سلامة نظام الحاوية/الإغلاق النهائي بعد التعقيم. وفي اختبار التحقق، يتم ملء زجاجة الحقن أو زجاجة السيلاين (القنينة) بالوسط المناسب، ثم تعقيم السدادة والغطاء على خط الإنتاج العادي. وبعد ذلك، تُغمر سطح إحكام الحاوية في محلول عالٍ التركيز من البكتيريا المتحركة، ويُستخرج الغزو الميكروبي، ويتم زراعته وفحصه للتأكد من سلامة نظام إحكام الحاوية. وفي الوقت نفسه، يلزم إجراء اختبار تحكّم إيجابي للتحقق من قدرة الوسط الزرعي على النمو.


٣٦. عند استخدام التغطية الميكروبية للتحقق من إحكام إغلاق الحاوية، لماذا يجب إزالة الغطاء الألومنيوم مسبقًا؟ وبعد إزالة الغطاء الألومنيوم، يبقى فقط سدادة مطاطية، فهل سيؤدي ذلك إلى تسرب السائل أثناء الاختبار ويؤثر على نتائج التحقق؟
أ: إن إزالة الغطاء الألومنيومي تهدف إلى خلق ظروف أكثر صرامة. وفي المحاضرة، يتم أخذ حقن المسحوق المجفف بالتجميد كمثال. عادةً ما يكون هناك فراغ عالٍ في الحاوية، مما لا يؤدي إلى حدوث تسريبات. ويمكن للمختبر تحديد ما إذا كانت إزالة الغطاء الألومنيومي مناسبة أم لا وفقًا لخصائص منتجه.


37. في عملية التحقق من إمكانية إحكام الإغلاق، مثل التحقق من البراميل الألومنيوم، لا يمكن ملاحظة النتائج من خلال التحقق المتوسط. فهل هناك طريقة أخرى؟
أ: بالنسبة لعبوات المواد الخام العقيمة، يُنصح بتجربة الأساليب الفيزيائية، مثل تغلغل المحلول الملحي.


٣٨. ما هو المقدار العام للأخذ العينات في التحقق من التسريبات، وما هي فترة إعادة التحقق؟
أ: يمكن أخذ ما لا يقل عن 10 زجاجات من بداية خط الغدة ومن منتصفه ونهايته لإجراء الاختبار، ويجب أن تحقق عملية التحقق الأولي خصائص الختم في أوقات مختلفة خلال فترة الصلاحية، ثم التحقق من إمكانية إجرائها مرة واحدة سنويًا.


٣٩. توجد متطلبات في إرشادات التحقق من قابلية الختم لمنتجات الحقن الكبيرة، لكن لا توجد أي متطلبات لمنتجات التعبئة الفرعية والمنتجات المجففة بالتجميد. فهل لا توجد حاجة للتحقق من قابلية الختم؟
أ: يجب إجراء التحقق من إحكام غلق الحاوية لحقن الحجم الكبير، وحقن الحجم الصغير، وحقن المسحوق.


٤٠. هل تُطلب اختبارات إحكام الحاويات في جميع مستحضرات الحقن، مثل الأمبولات وزجاجات المحلول الملحي؟
أ: يجب إجراء اختبار ختم الحاويات في جميع أشكال الجرعات بالحقن مثل الأمبولات وزجاجات المحلول الملحي. ومع ذلك، تختلف الطرق المستخدمة. فتُستخدم طريقة الاختبار الفيزيائي بشكل عام في الأمبولات، بينما تُستخدم الطرق الفيزيائية والميكروبيولوجية في زجاجات السيلين.