مرحبًا بكم في شركة شنغهاي ماريا للهندسة والمشاريع الدوائية المحدودة.

info@marya.cn

ماريا

أخبار الشركة

معلومات الصناعة

الأسئلة التقنية الشائعة حول الحقن في أبحاث العمليات والتحقق منها (1)

2021-04-15

النص الأصلي

ماريا

الأسئلة التقنية الشائعة حول الحقن في أبحاث العملية والتحقق منها.

أسئلة وأجوبة ————————————————————————————————————————————

1. وفقًا لمتطلبات سلسلة صنع القرار في الاتحاد الأوروبي، يمكن اختيار طريقة احتمالية البقايا مع F0 ≥ 8 إذا لم تتمكن من الوصول إلى درجة حرارة 121°C والتعقيم خلال 15 دقيقة. ولكن السؤال هو: إذا كان المنتج قادرًا على بلوغ 121°C والتعقيم في غضون 12 دقيقة، فهل سيُستبعد خيار 121°C و10 دقائق؟ وبالمثل، إذا كان بإمكانه بلوغ 10 دقائق، فهل سيتم استبعاد خيار 8 دقائق أيضًا، مع ضمان أن جميع الحالات تحقق F0 ≥ 8؟
الإجابة: وفقًا للنموذج الرياضي لقتل الميكروبات، ففي ظل نفس التلوث الأولي، كلما ارتفع قيمة F0 الخاصة بالتعقيم، ازداد مستوى ضمان العقم. وبالتالي، من الواضح أنه من أجل تقليل خطر بقاء الكائنات الحية الدقيقة في المنتج، من المنطقي اختيار قيمة عالية قدر الإمكان لـ F0.


٢. في ظل حالة استقرار جودة المنتج، يمكن أن تلبي شروط 121 درجة مئوية لمدة 8 دقائق و115 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. فأي من هاتين الحالتين ينبغي تفضيلها؟
الإجابة: بغض النظر عن استقرار الجودة الفيزيائية والكيميائية للمنتج، فإن قيم F0 التي تحققها هاتان الحالتان متساوية نظريًا تقريبًا، ولا يهم أيهما يُفضَّل. ومع ذلك، في الإنتاج الفعلي، يجب أيضًا مراعاة اختراق الحرارة داخل المنتج في جهاز التعقيم، والاختلافات في قيم F0 التي تحصل عليها المنتجات الموجودة في أجزاء مختلفة من جهاز التعقيم، وكذلك الاختلاف في قيمة F0 بين المنتجات المصنعة في دفعات تعقيم مختلفة. وينبغي اختيار عملية التعقيم التي تتميز بفرق صغير في توزيع الحرارة وفارق ضئيل في قيمة F0 للمنتجات.


٣. إن شروط التعقيم الواردة في مواد الطلب هي "١٢١ درجة مئوية، تعقيم لمدة ٣٠ دقيقة". هل هذا المعيار؟
الإجابة: "121°C، تعقيم لمدة 30 دقيقة" ليست في حد ذاتها لتعقيم نهائي، لأن من المستحيل تقريبًا حساب قيمة F0 بهذه الطريقة. يمكن الرجوع إلى دستور الأدوية الصيني الطبعة 2005، الملحق الثاني، طريقة التعقيم رقم 168، حيث تُحدد شروط التعقيم بـ 121°C لمدة 15 دقيقة أو 116°C لمدة 40 دقيقة.


4. هل من المناسب استخدام طريقة التعقيم نفسها لحقن 10 مل و20 مل من نفس النوع؟
الإجابة: يمكن تعقيم أنواع الحقن ذات الحجم 10 مل و20 مل بنفس الطريقة، ولكن ينبغي إجراء اختبار الاختراق الحراري لدراسة ما إذا كان الاختراق الحراري لعينات بأحجام مختلفة متسقًا، كما يجب أن تضمن طريقة التعقيم عقم المنتجات كبيرة الحجم.


٥. عند اختيار عملية التعقيم التي توفر أعلى درجة من العقم، قد يحدث تعارض مع جودة المنتج، مثل المواد ذات الصلة والاستقرار. فكيف يمكن تحقيق التوازن بين هذا التناقض؟ بالإضافة إلى ذلك، يتم تسويق حقن المسحوق في الخارج. فهل من الضروري إجراء دراسة حول اختيار عملية التعقيم عند تقديم طلبات داخلية؟
الإجابة: في الواقع، أثناء عملية اختيار عملية التعقيم، ينبغي إجراء دراسة حول تغيرات جودة العينة تحت ظروف التعقيم المختلفة. كما تعد عملية اختيار عملية التعقيم أيضًا عملية موازنة بين مستوى ضمان العقم والمؤشرات الفيزيائية والكيميائية (لجودة العينة). وفي حالة المنتجات التي لها احتياجات سريرية، يجب أن يعتمد اختيار عملية التعقيم على أعلى مستوى من ضمان العقم يمكن تحقيقه. وبالنسبة لحقن المسحوق المسوقة خارج البلاد، ينبغي أيضًا دراسة استخدام حقن المسحوق خلال الإعلان المحلي. فإذا كان الدواء الرئيسي غير مستقر بالفعل تجاه الحرارة والرطوبة، فيمكن استخدام نفس نوع حقن المسحوق المستخدم في الخارج؛ أما إذا كان غير مستقر تجاه الماء، فيجب اختيار شكل صيدلاني يوفر مستوى عاليًا من ضمان العقم وفقًا لطبيعة الدواء الرئيسي.


6. مبدأ اختيار عملية التعقيم النهائي هو تفضيل F0 ≥ 12 بدلاً من F0 ≥ 8؛ أو هل يتم تحقيق F0 ≥ 8؟
الإجابة: يرجى الرجوع إلى سلسلة اتخاذ القرار الخاصة باختيار عملية التعقيم في الاتحاد الأوروبي.


7. هل تفضل طريقة احتمالية البقاء في سلسلة اتخاذ القرار أيضًا ظروف درجة الحرارة التي تبلغ 121℃؟
الإجابة: ليس بالضرورة. يُحدَّد ذلك وفقًا لاستقرار المنتج. فإذا كانت درجة حرارة أعلى ووقت أقصر كافيين لتحقيق احتمالية البقاء، فإن درجة الحرارة الأدنى والتعقيم لمدة أطول يكونان أفضل للمنتج. أما إذا كان المنتج لا يتحمل درجة الحرارة العالية البالغة 121℃، فيمكن خفض درجة الحرارة مع التأكد من أن الاحتمالية المتبقية للكائنات الدقيقة تقل عن 10⁻⁶.


8. بالنسبة للأدوية غير المستقرة حراريًا (مثل البروتينات والمنتجات البيولوجية وغيرها)، ينبغي التحقق مباشرة من عملية الإنتاج المعقم.
الإجابة: بالنسبة للأدوية غير المستقرة حراريًا (مثل البروتينات والمنتجات البيولوجية وغيرها)، ينبغي دراسة العملية الستيريل أولاً للتحقق مما إذا كان من المناسب استخدام الترشيح الستيريل + عملية الإنتاج الستيريل، أو عملية التجميع الستيريل؛ ثم يتم التحقق من العملية.


9. هل تم تشكيل التحقق من المعلمات المختلفة المحددة في مواصفة العملية الكاملة للمنتج قبل تقديم طلب تسجيل المنتج؟
الإجابة: تنصّ تدابير إدارة تسجيل الأدوية على أنه بعد أن يتقدّم مقدّم الطلب بـ "استمارة طلب تسجيل الدواء"، سيتم إبلاغه بضرورة التقدّم بطلب لإجراء فحص ميداني إلى مركز إدارة شهادات الأدوية إذا استوفى المتقدّم الشروط اللازمة بعد مراجعة مركز تقييم الأدوية. يهدف الفحص الميداني إلى التأكد من جدوى عملية الإنتاج، ويتم في الوقت نفسه أخذ عيّنة واحدة من الدفعة، على أن يُلبّي إنتاج هذه العيّنات متطلبات ممارسات التصنيع الجيّدة (GMP). وبالتالي، عند التقدّم بطلب تسجيل المنتج، يجب أن تكون لديك معرفة كافية بالعملية المستخدمة في إنتاج المنتجات المعتمدة رسميًا في السوق. تعتمد هذه المعرفة على كامل عملية تطوير المنتج والعملية، وتوسيع نطاقها، وإجراء عمليات التحقق من المعدات والأنظمة، وإنتاج دفعة اختبارية للتحقق. الغرض من الدفعة الاختبارية هو إثبات أن العملية قادرة دائمًا على إنتاج منتجات مطابقة للمواصفات ضمن معايير العمليات المحددة. لذلك، قبل البدء بالدفعة الاختبارية، ينبغي أن تكون على دراية كاملة وأن تكون قادرًا على التحكّم بمختلف العوامل الرئيسية المتغيّرة خلال العملية.


10. عند التحقق من عملية التعقيم، يُوضع عادةً مسبار معاير بجوار المسبار الخاص بتحكم جهاز التعقيم. فما هي متطلبات الفرق في درجة الحرارة بين الاثنين؟ وهل يجب اتباع معيار الفحص والسماح بانحراف قدره ±0.5℃ فقط؟
الإجابة: بشكل عام:
① يجب أن تكمل مسبار التسجيل المستقل ومسبار المراقبة المرفقان بالمعقم بيانات التحقق الكافية، ثم تصحيح الانحراف الحالي.
②يجب أن تكون دقة مسبار قياس درجة الحرارة المستخدم في التحقق أفضل من المسبار المسجّل والمسبار المراقب الذي يأتيان مع جهاز التعقيم؛
③ من وظائف التحقق ذاته تصحيح مسبار المراقبة ومسبار التسجيل المرفقين بالمعقم لتحقيق قيمة درجة حرارة أكثر دقة أثناء الاستخدام العادي. وفي الوقت الحالي، لا يوجد مثل هذا القول: "يُسمح فقط بانحراف قدره ±0.5℃".


١١. في خط الإنتاج ذات الحجم الكبير للحقن، إذا كان هناك جهاز تعقيم يحتاج إلى تعقيم منتجات بمواصفات متعددة (مثل 250 مل، 100 مل) ومنتجات ذات معايير تعقيم مختلفة (مثل درجة حرارة ووقت تعقيم مختلفين)، فكيف يمكن تصميم عملية التحقق من توزيع الحرارة واختراق الحرارة أثناء عملية التحقق وإعادة التحقق؟ وهل يتم التحقق بشكل منفصل لكل من المواصفات وظروف التعقيم؟
الإجابة: بشكل عام، يجب التحقق من المواصفات المختلفة وظروف التعقيم المتنوعة بشكل منفصل. ولا يُنصح بتعقيم حمولات مختلطة ذات مواصفات مختلفة، ما لم يكن بالإمكان تحديد العديد من المعلومات ذات الصلة.


١٢. في عملية التحقق من جهاز التعقيم بالحرارة الرطبة أو إعادة التحقق منه، وعند إجراء التحقق من توزيع الحرارة وتغلغلها، إذا تم وضع ١٢ أو ١٦ مسبارًا حراريًا داخل الخزانة لاختبار درجة الحرارة، فقد يختلف نقطة البرودة المكتشفة في عمليات التحقق الثلاث. فما الذي ينبغي فعله في حال حدوث هذه الحالة؟
الإجابة: بشكل عام، ينبغي أن تكون نقطة البرودة في توزيع الحرارة بدون حمل عند موقع محدد تقريبًا، وإلا فقد يكون السبب كامنًا في المعدات أو الضغط أو عدم استبدال الهواء بالكامل أو جودة البخار وغيرها من الأسباب. أما بالنسبة لاختراق الحرارة أثناء التحميل، فإن نقطة البرودة في الحقن ذات الحجم الكبير (LVP، أكبر من 100 مل) تقع في المركز الهندسي للمنتج وعلى طول المحور الرأسي في الجزء السفلي من المنتج، ولكن يلزم إجراء التحقق من ذلك. أما بالنسبة للحقن ذات الحجم الصغير، فإن موقع نقطة البرودة ليس نموذجيًا لأن المحلول يسخن بنفس معدل تسخين جهاز التعقيم تقريبًا.
كما أن اتجاه الحاوية يؤثر أيضًا على موقع النقطة الباردة، وعندما يتم تدوير الحاوية أو قلبها، قد لا يُلاحظ وجود نقطة باردة على الإطلاق. إذا كان التحميل ثابتًا، وكانت السعة متساوية، ولم تكن هناك عوائق أمام اختراق البخار، وما إلى ذلك، ومع ذلك لا يمكن إعادة ظهور النقطة الباردة، فيجب التحقق من الشكوك المحتملة المتعلقة بالمعدات والعملية والضغط وجودة البخار وغيرها.


13. ما الفرق بين توزيع الحرارة عند الحمولة الكاملة وتوزيع الحرارة بدون حمولة من حيث تأثير التعقيم؟
الإجابة: قام كلا الاختبارين بقياس توزيع درجة الحرارة في حجرة التعقيم، لكنهما لم يعكسا درجة الحرارة والفوائد الحرارية داخل المنتج، وبالتالي لم يتمكنا من تقييم تأثير التعقيم مباشرةً. ومع ذلك، فإن ما يحدث في الحجرة يؤثر بالطبع على ما يحدث داخل المنتج. وفي عملية التحقق، تم إجراء اختبارات لتوزيع الحرارة في حالة عدم التحميل، وفي حالة التحميل الكامل، بالإضافة إلى اختبار اختراق الحرارة للمنتج بشكل متتابع. والغرض الرئيسي من هذه الاختبارات هو الكشف عن أكبر قدر ممكن من المعلومات الموضوعية بأقل عدد ممكن من الاختبارات. وتُعتبر نتائج التجربة السابقة بمثابة معلومات تُساعد في تنفيذ التجربة اللاحقة.


14. هل يتم إجراء اختبار توزيع الحرارة تحت الحمل الكامل باستخدام زجاجة فارغة أم باستخدام زجاجة حقن تحتوي على WFI؟
الإجابة: تُجرى اختبارات توزيع الحرارة بالحمولة الكاملة باستخدام عينات محاكية.


15. إذا كان وضع التحميل في عملية التحقق هو تحميل نصف أو تحميل كامل، فهل يلزم إجراء التحقق مرة أخرى إذا أصبح بين التحميل الكامل ونصف التحميل في الإنتاج المستقبلي؟
الإجابة: بالنسبة للأحمال التي تتراوح بين الحمولة الكاملة ونصف الحمولة، يُوصى باستخدام ملء المنتجات المحاكاة للوصول إلى الحمولة الكاملة، وذلك لضمان اتساق وضع التحميل في الإنتاج مع ذلك الذي تم إجراؤه أثناء التحقق.


١٦. كيف تُجرى اختبارات اختراق الحرارة؟
الإجابة: الهدف من اختبار تغلغل الحرارة هو تحديد "أبرد نقطة" في حمولة غرفة التعقيم، والتأكد من أن هذه النقطة قد حصلت على قيمة ضمان التعقيم الكافية وفقًا لإجراء التعقيم المحدد مسبقًا، أي أن الكمية المتبقية من البكتيريا ≤10⁻⁶، وأن الفرق بين درجة حرارة كل نقطة قياس ودرجة الحرارة المتوسطة في غرفة التعقيم ≤2.5℃. ويجب إجراء التحقق عند حدوث تغييرات في العملية قد تؤثر على تأثير التعقيم، والتأكد من طريقة التشغيل. على سبيل المثال، عندما يتم وضع غطاء من الفولاذ المقاوم للصدأ على كل صينية تعقيم، فإن وقت التسخين داخل المنتج الفعلي (المحلول) يتأخر بمقدار دقيقتين مقارنةً بالحالة التي لا يوجد فيها غطاء؛ لذلك يجب إضافة دقيقتين إلى إعداد إجراء التعقيم. كما يجب أن يكون وضع الثرموكوبلا consistent مع بروتوكول اختبار توزيع الحرارة بالحمولة الكاملة، ويتم وضع الثرموكوبلا القياسي في مركز محلول التعقيم.


١٧. ما مفهوم العينة المحاكية في اختبار اختراق الحرارة، والتي تشير إلى عينة صغيرة الحجم في المختبر؟
الإجابة: تشير العينات المحاكية في اختبار الاختراق الحراري إلى العينات التي لها أداء اختراق حراري مماثل للعينات الحقيقية، وليست عينات المختبر الصغيرة.


18. هل يجب اختيار نوع المؤشر البيولوجي لاختبار التحدي الميكروبي وفقًا للصنف؟ وكيف يتم الاختيار؟
الإجابة: يمكن الرجوع إلى الدستور الصيني للصيدلة لعام 2005، الجزء الثاني، الملحق 169 الخاص بطريقة التعقيم، فيما يتعلق بنوع واختيار المؤشر الحيوي لاختبار التحدي الميكروبي.


19. طريقة تحديد مستوى التلوث الميكروبي قبل التعقيم؟
الإجابة: تعد الترشيح الغشائي الطريقة الأكثر شيوعًا. وينبغي التحقق منها قبل الاستخدام.


٢٠. تبيّن أن نتيجة اختبار الحدود الميكروبية للمنتج هي 0CFU، ولم يتم العثور على أي كائنات دقيقة مقاومة للحرارة. وبالتالي، هل يمكن استخدام بكتيريا Bacillus subtilis التي لها قيمة D أقل قليلاً كمؤشر بيولوجي للتحقق في عملية التحقق؟
الإجابة:

1) لم تكن هناك علاقة سببية بين نتائج اختبار الحدود الميكروبية واختيار بكتيريا Bacillus subtilis التي لها قيمة D أقل قليلاً كمؤشر بيولوجي.
٢) وفقًا لسؤال المُقدّم، يمكن اعتبار أن طريقة تعقيم احتمالية البقاء قد تم استخدامها. ولاختبار احتمالية البقاء في عملية التعقيم، يمكن اختيار المؤشر البيولوجي، مع مراعاة ببساطة أن المنتج أو التغليف نفسه لا يمكنه تحمل قدر كبير من القتل. لذلك، يتم اختيار إجراءات صارمة للتحكم في العملية، والسيطرة على الكمية الأولية للبكتيريا في المنتج، أو الجمع بين هذه الإجراءات وعملية الترشيح العقيمة، وما إلى ذلك. بعد ذلك، يتم إجراء اختبار حساسية المؤشر البيولوجي، وقياس متوسط كمية البكتيريا N0، مع ضرورة ألا تقل عن 4 مستويات متدرجة من كمية البكتيريا لكل دفعة، وإجراء اختبار الحدود الميكروبية للمنتج قبل وبعد التعقيم بكميات كافية (إذا لزم الأمر، يجب أيضًا إجراء الاختبار باستخدام أوقات تعقيم مختلفة)، وذلك بهدف تحديد الحالة التي يتجاوز فيها الانخفاض ست درجات لوغاريتمية. وفي ظل شرط أن تكون قيمة F0 ضمن نطاق 8 إلى 12، يمكن حساب قيمة D.