مرحبًا بكم في شركة شنغهاي ماريا للهندسة والمشاريع الدوائية المحدودة.

info@marya.cn

ماريا

أخبار الشركة

معلومات الصناعة

الأسئلة التقنية الشائعة حول الحقن في أبحاث العملية والتحقق منها (1)

2021-02-08

1: وفقًا لمتطلبات سلسلة صنع القرار في الاتحاد الأوروبي، يمكن اختيار طريقة احتمالية البقايا مع F0 ≥ 8 إذا لم تتمكن من الوصول إلى 121°C والتعقيم خلال 15 دقيقة. السؤال هو: إذا كان المنتج قادرًا على بلوغ 121°C والتعقيم في 12 دقيقة، فهل سيُختار عدم استخدام 121°C و10 دقائق؟ وبالمثل، إذا كان بإمكانه بلوغ 10 دقائق، فهل يُمنع استخدام 8 دقائق، مع ضمان أن تكون جميع الحالات ضمن نطاق F0 ≥ 8؟

الإجابة: وفقًا للنموذج الرياضي لقتل الميكروبات، في ظل نفس التلوث الأولي، كلما ارتفع قيمة F0 للتعقيم، ازداد مستوى ضمان العقم. وبالتالي، من الواضح أنه من أجل تقليل خطر بقاء الكائنات الحية الدقيقة في المنتج، من المنطقي اختيار قيمة عالية قدر الإمكان لـ F0.

 

٢: في ظل حالة استقرار جودة المنتج، يمكن أن يلبي شرطَيْ 121 درجة مئوية لمدة 8 دقائق و115 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. فأي الشرطين ينبغي تفضيله؟

الإجابة: بغض النظر عن استقرار الجودة الفيزيائية والكيميائية للمنتج، فإن قيم F0 التي تحققها هاتان الحالتان متساوية تقريبًا من الناحية النظرية، ولا يهم أيهما يُفضَّل. ومع ذلك، في الإنتاج الفعلي، يجب أيضًا مراعاة اختراق الحرارة داخل المنتج في جهاز التعقيم، والاختلاف في قيم F0 التي تحصل عليها المنتجات الموجودة في أجزاء مختلفة من جهاز التعقيم، وكذلك الاختلاف في قيمة F0 بين المنتجات المصنعة في دفعات تعقيم مختلفة. وينبغي اختيار عملية التعقيم التي تسجل فروقًا صغيرة في توزيع الحرارة وفي قيمة F0 للمنتجات.

 

٣: شروط التعقيم الواردة في مواد الطلب هي "١٢١ درجة مئوية، تعقيم لمدة ٣٠ دقيقة". هل هذا المعيار؟

الإجابة: "121°C، تعقيم لمدة 30 دقيقة" ليست في حد ذاتها طريقة للتعقيم النهائي، لأن حساب قيمة F0 بهذه الطريقة يكاد يكون مستحيلًا. ويمكن الرجوع إلى دستور الأدوية الصيني لعام 2005، الملحق الثاني، الطريقة الثانية للتعقيم، وهي 168، 121°C لمدة 15 دقيقة أو 116°C لمدة 40 دقيقة، عند تحديد شروط التعقيم.

 

4: هل من المناسب استخدام نفس طريقة التعقيم لحقن 10 مل و20 مل من النوع نفسه؟

الإجابة: يمكن تعقيم حقن بحجم 10 مل و20 مل من النوع نفسه بنفس الطريقة، ولكن ينبغي إجراء اختبار الاختراق الحراري لدراسة ما إذا كان الاختراق الحراري لعينات ذات أحجام مختلفة متسقًا، كما يجب أن تضمن طريقة التعقيم عقم المنتجات كبيرة الحجم.

 

٥:عند اختيار عملية التعقيم التي توفر أعلى درجة من العقم، قد يحدث تعارض مع جودة المنتج، مثل المواد ذات الصلة والاستقرار. فكيف يمكن تحقيق التوازن بين هذا التناقض؟ بالإضافة إلى ذلك، يتم تسويق حقن المسحوق في الخارج؛ فهل من الضروري إجراء دراسة حول اختيار عملية التعقيم عند تقديم طلبات للحصول على الموافقات المحلية؟

الإجابة: في الواقع، أثناء عملية اختيار عملية التعقيم، ينبغي إجراء دراسة لتغيّرات جودة العيّنات تحت ظروف التعقيم المختلفة. كما تعد عملية اختيار عملية التعقيم أيضًا عملية موازنة بين مستوى ضمان التعقيم والمؤشرات الفيزيائية والكيميائية (لجودة العيّنات). وفي حالة المنتجات التي لها احتياجات سريرية، يجب أن يعتمد اختيار عملية التعقيم على أعلى مستوى من ضمان التعقيم يمكن تحقيقه. وبالنسبة لحقن المسحوق المسوقة خارج البلاد، ينبغي أيضًا دراسة استخدام حقن المسحوق خلال الإجراءات المحلية للتصريح بها. وإذا كان الدواء الرئيسي غير مستقر بالفعل تجاه الحرارة والرطوبة، فيمكن حينها استخدام نفس نوع حقن المسحوق المستخدم في الخارج؛ أما إذا كان غير مستقر تجاه الحرارة أو المياه، فينبغي اختيار شكل صيدلاني يوفر مستوى عاليًا من ضمان التعقيم وفقًا لطبيعة الدواء الرئيسي.

 

6: مبدأ اختيار عملية التعقيم النهائي هو تفضيل F0 ≥ 12 بدلاً من F0 ≥ 8؛ أو هل يتم تحقيق F0 ≥ 8؟

الإجابة: يرجى الرجوع إلى سلسلة اتخاذ القرار الخاصة بعملية التعقيم في الاتحاد الأوروبي. selection.

 

٧: هل تفضل طريقة احتمالية البقاء في سلسلة اتخاذ القرار أيضًا ظروف درجة الحرارة التي تبلغ ١٢١℃؟

الإجابة: ليس بالضرورة. يُحدَّد ذلك وفقًا لاستقرار المنتج. فإذا كانت درجة حرارة أعلى ووقت أقصر كافيين لتحقيق احتمالية البقاء، فإن درجة الحرارة المنخفضة والتعقيم الأطول يكونان أفضل للمنتج. أما إذا كان المنتج لا يتحمل درجة الحرارة العالية التي تبلغ 121℃، فيمكن خفض درجة الحرارة مع التأكد من أن الاحتمالية المتبقية لوجود الكائنات الحية الدقيقة أقل من 10⁻⁶.

 

٨: بالنسبة للأدوية غير المستقرة حراريًا (مثل البروتينات والمنتجات البيولوجية وغيرها)، ينبغي التحقق مباشرة من عملية الإنتاج المعقم.

الإجابة: بالنسبة للأدوية غير المستقرة حراريًا (مثل البروتينات والمنتجات البيولوجية وغيرها)، ينبغي دراسة العملية الستيريل أولاً للتحقق مما إذا كان من المناسب استخدام عملية الترشيح العقيم + عملية الإنتاج الستيريل، أو عملية التجميع الستيريل؛ ثم التحقق من صحة العملية.

 

9: هل تم تشكيل التحقق من المعلمات المختلفة المحددة في مواصفة العملية الكاملة للمنتج قبل تقديم طلب تسجيل المنتج؟

الإجابة: تنصّ تدابير إدارة تسجيل الأدوية على أنه بعد أن يتقدّم مقدّم الطلب بـ "استمارة طلب تسجيل الدواء"، سيتم إبلاغه بضرورة التقدّم بطلب لإجراء فحص ميداني إلى مركز إدارة شهادات الأدوية، وذلك إذا ما استوفى المتقدّم الشروط اللازمة بعد مراجعة مركز تقييم الأدوية. يهدف الفحص الميداني إلى التأكد من جدوى عملية الإنتاج، ويتم في الوقت نفسه أخذ عيّنة واحدة من الدفعة، على أن يستوفي إنتاج هذه العيّنة متطلبات ممارسات التصنيع الجيّدة (GMP). وبالتالي، عند التقدّم بطلب تسجيل المنتج، يجب أن تكون لديك معرفة كافية بالعملية المستخدمة في إنتاج المنتجات المعتمدة رسميًا في السوق. تعتمد هذه المعرفة على كامل مراحل تطوير المنتج والعملية، بما في ذلك التوسعة، والتحقق من المعدات والأنظمة، وإنتاج دفعة التحقق. إن الغرض من دفعة التحقق هو إثبات أن العملية قادرة دائمًا على إنتاج منتجات مطابقة للمواصفات ضمن نطاق محدّد من معايير العملية. لذلك، قبل المضي قدمًا في إنتاج دفعة التحقق، ينبغي عليك فهم شامل وامتلاك القدرة على التحكّم بمختلف العوامل الرئيسية المتغيّرة خلال العملية.

 

١٠: عند التحقق من عملية التعقيم، يُوضع عادةً مسبار معاير بجوار مسبار التحكم في جهاز التعقيم. فما هي المتطلبات المتعلقة بالفرق في درجة الحرارة بين المسبارين؟ وهل ينبغي اتباع معيار الفحص والسماح بانحراف قدره ±0.5℃ فقط؟

الإجابة: بشكل عام:
① يجب أن تكمل مسبار التسجيل المستقل ومسبار المراقبة المرفقان بالمعقم بيانات التحقق الكافية، ثم تصحيح الانحراف الحالي.
②يجب أن تكون دقة مسبار قياس درجة الحرارة المستخدم في التحقق أفضل من مسبار التسجيل ومسبار المراقبة المرفقين بالمعقم؛
③ من وظائف التحقق ذاته تصحيح مسبار المراقبة ومسبار التسجيل اللذين يرافقان جهاز التعقيم، وذلك لتحقيق قيمة درجة حرارة أكثر دقة أثناء الاستخدام العادي. وفي الوقت الحالي، لا يوجد مثل هذا القول: "يُسمح فقط بانحراف ±0.5℃".
 
 
١١: في خط الإنتاج ذاته الخاص بالحقن كبيرة الحجم، إذا كان هناك جهاز تعقيم يحتاج إلى تعقيم منتجات بمواصفات متعددة (مثل 250 مل، 100 مل) ومنتجات ذات معايير تعقيم مختلفة (مثل درجة حرارة ووقت تعقيم مختلفين)، فكيف يمكن تصميم عملية التحقق من توزيع الحرارة واختراقها أثناء عمليتي التحقق وإعادة التحقق؟ وهل يتم التحقق بشكل منفصل لكل من المواصفات وظروف التعقيم؟
 
الإجابة: بشكل عام، يجب التحقق بشكل منفصل من المواصفات المختلفة وظروف التعقيم المتنوعة. ولا يُنصح بتعقيم حمولات مختلطة ذات مواصفات مختلفة، إلا إذا أمكن تحديد العديد من المعلومات ذات الصلة.
 
١٢: أثناء عملية التحقق من معقم الحرارة الرطبة أو إعادة التحقق منه، وعند إجراء التحقق من توزيع الحرارة وتغلغلها، إذا تم وضع ١٢ أو ١٦ مقياس حرارة في الخزانة لاختبار درجة الحرارة، فقد يختلف النقطة الباردة المكتشفة في عمليات التحقق الثلاث. فما العمل في حالة حدوث هذا؟
 
الإجابة: بشكل عام، يجب أن تكون نقطة البرودة في توزيع الحرارة بدون حمل حول موقع معين؛ وإلا فقد يكون السبب مرتبطًا بالمعدات أو الضغط أو عدم استبدال الهواء بالكامل أو جودة البخار وغيرها من الأسباب. أما بالنسبة لاختراق الحرارة أثناء التحميل، فإن نقطة البرودة في الحقن كبيرة الحجم (>100 مل) تقع في المركز الهندسي للمنتج وعلى طول المحور الرأسي في الجزء السفلي من المنتج، ولكن يلزم إجراء التحقق اللازم. أما بالنسبة للحقن صغيرة الحجم، فإن موقع نقطة البرودة ليس نموذجيًا لأن المحلول يسخن بنفس معدل تسخين جهاز التعقيم تقريبًا.
كما أن اتجاه الحاوية يؤثر أيضًا على موقع النقطة الباردة، وعندما يتم تدوير الحاوية أو قلبها، قد لا يُلاحظ وجود نقطة باردة مميزة. إذا كان التحميل ثابتًا، وكانت السعة نفسها، ولم تكن هناك عوائق أمام اختراق البخار، وما إلى ذلك، ومع ذلك لا يمكن إعادة ظهور النقطة الباردة، فينبغي التحقق من حالات عدم اليقين المحتملة المتعلقة بالمعدات والعملية والضغط وجودة البخار وغيرها.
 
13: ما الفرق بين توزيع الحرارة عند الحمولة الكاملة وتوزيع الحرارة عند عدم التحميل من حيث تأثير التعقيم؟
الإجابة: قام كلا الاختبارين بقياس توزيع درجة الحرارة في حجرة التعقيم، لكنهما لم يعكسا درجة الحرارة والفوائد الحرارية داخل المنتج، وبالتالي لم يتمكنا من تقييم تأثير التعقيم مباشرةً. ومع ذلك، فإن ما يحدث داخل الحجرة يؤثر بالطبع على ما يحدث داخل المنتج. وفي عملية التحقق، تم إجراء اختبارات لتوزيع الحرارة في حالة عدم التحميل، وتحت التحميل الكامل، بالإضافة إلى اختبار اختراق الحرارة للمنتج بشكل متتابع. الغرض الرئيسي من هذه الاختبارات هو الكشف عن أكبر قدر ممكن من المعلومات الموضوعية بأقل عدد ممكن من الاختبارات. وتُعتبر نتائج التجربة السابقة بمثابة معلومات تُساعد في تنفيذ التجربة اللاحقة.
 
14: هل يتم إجراء اختبار توزيع الحرارة تحت الحمل الكامل باستخدام زجاجة فارغة أم باستخدام زجاجة معبأة بمحلول WFI؟
الإجابة: تُجرى اختبارات توزيع الحرارة بالحمولة الكاملة باستخدام عينات محاكية.
 
15: إذا كان وضع التحميل في عملية التحقق هو تحميلًا نصفيًا أو تحميلًا كاملاً، فهل يلزم إجراء التحقق مرة أخرى إذا أصبح بين التحميل الكامل والتحميل النصفي في الإنتاج المستقبلي؟
الإجابة: بالنسبة للأحمال التي تتراوح بين الحمولة الكاملة ونصف الحمولة، يُوصى باستخدام ملء المنتجات المحاكاة للوصول إلى الحمولة الكاملة، وذلك لضمان اتساق وضع التحميل في الإنتاج مع ذلك الذي تم إجراؤه أثناء التحقق.
 
16: كيف تُجرى اختبارات اختراق الحرارة؟
الإجابة: الهدف من اختبار تغلغل الحرارة هو تحديد "أبرد نقطة" في حمولة غرفة التعقيم، والتأكد من أن هذه النقطة قد حققت قيمة ضمان التعقيم الكافية ضمن إجراء التعقيم المحدد مسبقًا، أي أن الكمية المتبقية من البكتيريا ≤10⁻⁶، وأن الفرق بين درجة حرارة كل نقطة كشف ودرجة الحرارة المتوسطة في غرفة التعقيم لا يتجاوز 2.5℃. ويجب إجراء التحقق عند حدوث تغييرات في العمليات قد تؤثر على تأثير التعقيم، والتأكد من طريقة التشغيل. على سبيل المثال، عندما يتم إضافة غطاء من الفولاذ المقاوم للصدأ إلى كل صينية تعقيم، فإن وقت التسخين داخل المنتج الفعلي (المحلول) يكون أبطأ بـ 2 دقيقة مقارنةً بالحالة التي لا يوجد فيها غطاء؛ لذا يجب إضافة 2 دقيقة إلى إعداد إجراء التعقيم. كما يتوافق وضع الثرموكوب الخاص مع بروتوكول اختبار توزيع الحرارة بالحمولة الكاملة، ويتم وضع الثرموكوب القياسي في مركز محلول التعقيم.
 
١٧: ما مفهوم العينة المحاكية في اختبار اختراق الحرارة، والتي تشير إلى عينة صغيرة الحجم في المختبر؟
الإجابة: تشير العينات المحاكية في اختبار الاختراق الحراري إلى العينات التي تتمتع بنفس أداء الاختراق الحراري مثل العينات الحقيقية، وليست عينات المختبر الصغيرة.
 
١٨: هل يجب اختيار نوع المؤشر البيولوجي لاختبار التحدي الميكروبي وفقًا للصنف؟ وكيف يتم الاختيار؟
الإجابة: يمكن الرجوع إلى الدستور الصيني للأدوية لعام 2005، الجزء الثاني من الملحق 169 الخاص بطريقة التعقيم، فيما يتعلق بنوع واختيار المؤشر الحيوي لاختبار التحدي الميكروبي.
 
19: طريقة تحديد مستوى التلوث الميكروبي قبل التعقيم؟
الإجابة: تعد الترشيح الغشائي الطريقة الأكثر شيوعًا. ويجب التحقق منها قبل الاستخدام.
 
٢٠: تبيّن أن نتيجة اختبار الحدود الميكروبية للمنتج هي 0 وحدة تشكيل مستعمرة، ولم يتم العثور على كائنات دقيقة مقاومة للحرارة. وبالتالي، هل يمكن استخدام بكتيريا Bacillus subtilis التي لها قيمة D أقل قليلاً كمؤشر بيولوجي للتحقق في عملية التحقق؟
الإجابة: 1) لم تكن هناك علاقة سببية بين نتائج اختبار الحدود الميكروبية واختيار عصية subtilis ذات قيمة D أقل قليلاً كمؤشر بيولوجي.
٢) وفقًا لسؤال الشخص الذي طرح السؤال، يمكن اعتبار أن طريقة تعقيم احتمالية البقاء تُستخدم. ولاختبار احتمالية البقاء في عملية التعقيم، يمكن اختيار المؤشر البيولوجي، مع مراعاة ببساطة أن المنتج أو العبوة نفسها لا تستطيع تحمل قدر كبير من القتل. لذلك، يتم اختيار إجراءات صارمة للتحكم في العملية، والتحكم في الكمية الأولية للبكتيريا في المنتجات، أو الجمع بين هذه الإجراءات وعملية الترشيح المعقم، وما إلى ذلك. بعد ذلك، يتم إجراء اختبار حساسية المؤشر البيولوجي، وقياس متوسط كمية البكتيريا N0، بحيث لا يقل عن 4 درجات متدرجة من كمية البكتيريا لكل دفعة، وإجراء اختبار الحدود الميكروبية للمنتج قبل وبعد التعقيم بكميات كافية (إذا لزم الأمر، يجب أيضًا إجراء الاختبار باستخدام أوقات تعقيم مختلفة)، وذلك لإيجاد واستخراج قيمة أكبر من الانخفاض بمقدار ست درجات لوغاريتمية للمعلمة الحالة. وفي ظل شرط أن تكون قيمة F0 ضمن نطاق 8 إلى 12، يمكن حساب قيمة D.