مرحبًا بكم في شركة شنغهاي ماريا للهندسة والمشاريع الدوائية المحدودة.

info@marya.cn

ماريا

أخبار الشركة

معلومات الصناعة

الأسئلة التقنية الشائعة حول الحقن في أبحاث العمليات والتحقق منها (2)

2021-02-08

21: هل يُمكنني السؤال عن طريقة الاختبار الخاصة بمستوى التلوث ومقاومة الحرارة (قيمة D) للكائنات الدقيقة قبل التعقيم؟

الإجابة: عادةً ما يتم اعتراض مستوى التلوث الميكروبي بواسطة الترشيح الغشائي، ثم يُنقل إلى سطح الوسط الصلب، ويُزرع ويُحسب. يجب مراعاة حجم الترشيح وعدد الكائنات الدقيقة التي يتم اعتراضها لضمان معدل كشف كافٍ (مردود ترشيح كافٍ) وقابلية العدّ (عدم وجود عدد كبير جدًا من الكائنات المعتَرَضة بحيث يتعذر عدها).

 

٢٢: كيف نحسب كمية التلقيح وفقًا لقيمة D؟

الإجابة: حساب كمية تلقيح الأبواغ Ni = 10Do(لوج No + 6) / Di
Ni هو عدد التلقيح لبوغات متحملة للحرارة باستخدام المؤشر البيولوجي؛ No هو حدّ الكائنات الدقيقة الملوثة قبل التعقيم؛ Do هو القيمة القصوى المسموح بها لقيمة D الخاصة بالكائنات الدقيقة الملوثة؛ Di هو قيمة D لبوغات المؤشر البيولوجي المتحملة للحرارة.
 
٢٣: بالنسبة للمنتجات المعقمة النهائية بواسطة طريقة الاحتمالية المتبقية، إذا كانت الكائنات الحية الدقيقة لكل دفعة ضمن الحدود المسموح بها قبل التعقيم، وكانت مدة اختبار الحدود ٧٢ ساعة، في حين أن الدورة الفعلية المستمرة للإنتاج أقصر بكثير من ٧٢ ساعة، فهل تكون نتيجة الاختبار مجرد مرجع لمستوى ضمان العقم للمنتج المعقم؟
الإجابة: من الواضح أن نتيجة اختبار محتوى الكائنات الحية الدقيقة قبل التعقيم تتخلف كثيرًا عن عملية الإنتاج، وهي ليست مخصصة للرقابة الوسيطة على الدفعة الحالية من المنتجات.
أهمية الفحص: أولاً، تقييم مستوى الضمان العقيم لهذه الدفعة من المنتجات؛ ثانياً، بعد تجميع بيانات المحتوى الميكروبي لعدة دفعات قبل التعقيم لفترة طويلة، يمكن تقييم حالة التلوث الميكروبي لكل عملية في نظام الإنتاج قبل التعقيم بشكل شامل، وذلك للإشارة إلى ما إذا كان نظام الإنتاج قادراً على السيطرة الفعّالة على التلوث الميكروبي بمستوى جيد وما إذا كان بحاجة إلى تحسين.
 
 
24: هل يُمكنني أن أسأل عن طريقة دراسة أنواع الكائنات الدقيقة وكميتها؟ وما هي المعدات اللازمة لذلك؟ وإذا تم اعتماد طريقة الاحتمالية المتبقية، فهل من الضروري تحديد مستوى الكائنات الدقيقة خلال عملية الإنتاج، وما مدى الزيادة في التكلفة إذا تم تطبيق هذه الطريقة؟ وبصفتنا شركة كبرى مصنعة للمستحضرات المحقونة، هل ينبغي إنشاء مختبر خاص للكشف عن مستوى التلوث بالميكروبات قبل التعقيم باستخدام طريقة الاحتمالية المتبقية؟
الإجابة: يمكن فحص درجة التلوث الميكروبي، أي الكمية، وفقًا لطريقة اختبار الحدود الميكروبية الواردة في دستور الأدوية؛ ويمكن تحديد أنواع الكائنات الدقيقة تباعًا من الجوانب التالية:
1) راقب شكل المستعمرة بالعين المجردة؛
2) المورفولوجيا المجهرية والقدرة على الحركة؛
3) الاختبار البيوكيميائي العام: تلوين جرام أو اختبار KOH بنسبة 3%.
4) التحديد الكيميائي الحيوي (أي اختبار API) لتحديد الأنواع
عند استخدام طريقة الاحتمالية المتبقية، يجب تحديد مستوى التلوث الميكروبي للمنتج قبل التعقيم، بما في ذلك اختبار غليان البكتيريا الملوثة (مثل 100 درجة مئوية لمدة 15 دقيقة) وعدد الكائنات الحية الدقيقة.
تعتبر المختبرات الميكروبيولوجية ضرورية لمصنعي الحقن، وينبغي أن تشمل وظائفها الأساسية اختبار الحدود الميكروبية للمواد الخام والمساعِدة، واختبار التلوث الميكروبي قبل التعقيم، واختبار العقم للمنتجات، واختبار السموم البكتيرية الداخلية، والفحص الديناميكي لبيئة الإنتاج (عد جزيئات الهواء والبكتيريا العائمة والبكتيريا المستقرة). كما يمكن للمختبرات المؤهلة إجراء الأعمال التالية: تحديد الهوية الميكروبية (يوصى بأن يقوم المختبر المركزي للمجموعة بإجراء تحديد الهوية باستخدام تقنية API)، ومعايرة المؤشرات البيولوجية (أي تحديد قيمة D، ويُقترح أن ينفذ هذا العمل المختبر المركزي للمجموعة المؤسسية).
 

٢٥: هل من الضروري التحقق من عملية التعقيم لطريقة التعقيم المفرط؟ وما الفرق بين عملية البحث والتطوير للمنتج والتحقق في الإنتاج الفعلي لطريقة احتمالية المتبقيات؟

الإجابة: بالطبع، التحقق مطلوب. المادة 83 من ملحق EU CGMP: ينبغي التحقق من جميع عمليات التعقيم. وتُعد طريقة الاحتمالية المتبقية جزءًا من تصميم عملية التعقيم، وهي بحد ذاتها تحتاج إلى التحقق والتأكيد.

 

٢٦: هل طريقة الإفراط في القتل تضمن عدم الحاجة إلى اختبارات التحدي الميكروبي؟

الإجابة: تتمثل دلالة طريقة الإبادة الزائدة في تخفيض عدد الكائنات الحية الدقيقة في المنتج بمقدار 12 لوغاريتمًا، كما أن اختبار التحدي الميكروبي يهدف إلى إثبات أن الاحتمالية المتبقية للكائنات الحية الدقيقة لا تتجاوز 10⁻⁶. ولذلك، لا يمكن لطريقة الإبادة الزائدة إجراء اختبارات التحدي الميكروبي.

 

27: هل يخضع المنتج النهائي المعقم لتحقق منفصل للمعدات الخاصة بكل صنف مقدم للتسجيل؟ وهل من الممكن إجراء التحقق من المعدات مرة واحدة فقط، مع إمكانية استخدام الأصناف الأخرى بشكل مشترك؟ وهل يمكن عدم إرفاق بيانات التحقق من المعدات ببيانات التحقق من الأصناف، بل الاحتفاظ بها فقط كمرجع أرشيفي؟

الإجابة: لا يلزم إجراء التحقق بشكل منفصل لمنتج التعقيم النهائي لكل صنف مقدم للتسجيل. إذا اعتمد الصنف المسجل نفس ظروف التعقيم أو ظروفًا أقل، فيمكن فقط إجراء التحقق من المعدات تحت ظروف تعقيم بدرجة حرارة أعلى؛ كما ينبغي إرفاق بيانات التحقق من المعدات الخاصة بظروف تعقيم الصنف ضمن بيانات التحقق الخاصة بالصنف نفسه.

 

٢٨: هل يمكن لعملية تعقيم المستحضرات الصيدلانية غير المحلول أو المستحضرات شبه الصلبة أو حقن المسحوق أن تحسب قيمة مشابهة لقيمة F0؟ وهل يمكنك حساب SAL؟ وما هي الاشتراطات المحددة؟

الإجابة: لا يمكن، ولكن يمكن حساب SAL. راجع شجرة اتخاذ القرار الخاصة باختيار عملية التعقيم في الاتحاد الأوروبي.

 

29: فيما يتعلق باختبار تعبئة الوسط الزراعي، سواء تم التحقق منه لخط الإنتاج أو للمنتجات المعلنة (يجب تعبئة كل منتج على ثلاث دفعات للتحقق)، هل يُسمح لي بالسؤال؟
(1) هل يمكن لتحقق خط الإنتاج أن يحل محل اختبار التعبئة للمنتج المعلن عنه (الأصناف المماثلة)؟
(2) ما نوع الوسط الذي تريده، ثيوجلايكولات وموديفايد مارتن؟
(3) هل يُشترط إجراء ثلاث دفعات من اختبارات الحشو لمواصفات التعبئة المختلفة خلال فحص GMP؟
 
الإجابة: (1) يجب إجراء اختبار التعبئة المحاكية لوسط الزراعة وفقًا للمنتجات المختلفة ومواصفات التغليف وأشكال التعبئة. على سبيل المثال، إذا كان المنتج حقن مسحوق، فعادةً ما يُملأ وسط الاختبار المحاكي بسائل أولاً، ثم يُضاف مسحوق معقم من المنتج المحاكي (مثل مسحوق PEG المعقم). أما في حالة الحقن المعقم أو حقن المسحوق المجفف بالتجميد، فلا حاجة سوى إلى ملء الوسط السائل فقط. وإذا كانت مواصفات التعبئة 2 ملليلتر أو 5 ملليلتر أو 10 ملليلتر، حتى لو كان نفس المنتج يتطلب إجراء اختبار تعبئة محكٍ بالوسيلة الخاصة به. وفي حال كان التعبئة يتم في شكل زجاجات قارورة أو أشكال أخرى (مثل المحاقن الجاهزة أو الأمبولات)، فيجب إجراء اختبارات تعبئة وسط الزراعة بشكل منفصل نظرًا لاستخدام خطوط إنتاج مختلفة.
 
 
(1) في العمل المحدد، ونظرًا لأن اختبار ملء النموذج المتوسط يُعد في الواقع تحققًا منهجيًا للخط الإنتاجي بأكمله، بما في ذلك معدات الإنتاج والبيئة وعمليات الموظفين وغيرها، فإذا تم إجراء اختبار ملء النموذج المتوسط في أسوأ الظروف، أي باستخدام أكبر زجاجة وأبطأ سرعة تعبئة وأكبر عدد من الموظفين، مع استغراق وقت أطول من الوقت الطبيعي للإنتاج، فعندئذٍ يمكن أيضًا إجراء اختبار ملء النموذج المتوسط لكل منتج ولكل مواصفة دون الحاجة إلى ذلك؛ أما إذا لم تكن الظروف في أسوأ حالاتها، فينبغي حينها إجراؤه وفقًا لمواصفات المنتج.
 
(2) تُستخدم وسائط واسعة الطيف بشكل عام لتعزيز نمو البكتيريا إيجابية الغرام، والبكتيريا سلبية الغرام، والخمائر والعفن، مثل وسط تربتون فول الصويا، بينما تُستخدم الوسائط اللاهوائية فقط في ظروف خاصة.
 
(3) في وقت التحقق الأول فقط، تتطلب كل مواصفة إجراء ثلاث اختبارات متتالية ناجحة لتعبئة النموذج المتوسط، تليها اختباران آخران سنويًا، مع إجراء مجموعة واحدة من اختبارات تعبئة النموذج المتوسط في كل مرة.
 
30: هل من الممكن ملاحظة التأثير العقيم للمرشح أثناء عملية التعقيم والتركيب في اختبار تعبئة الوسط، بعد تعقيم الوسط وقبل التعبئة، ثم الترشيح عبر غشاء المرشح؟
أ: اختبار التعبئة المتوسطة هو دراسة لمدى ضمان التعقيم لجميع الخطوات، بما في ذلك الترشيح المعقم. يُوصى بإعداد الوسط واستخدامه مباشرةً في عمليات الترشيح المعقمة والتعبئة اللاحقة. وفي الممارسة العملية، ينبغي الانتباه إلى منع الجسيمات غير القابلة للذوبان من سدّ المرشح.
 
31: كم عدد دفعات اختبارات الحشو المتوسطة التي يتم إعادة التحقق منها مرتين كل عام؟
أ: بالنسبة لإعادة التحقق السنوي للمنتج، فإن الممارسة المعتادة هي إجراء اختبارات ملء متوسطة مرتين سنويًا، لكل دفعة.
 
٣٢: تغيّر وقت الزراعة العقيمة في الطبعة الجديدة لعام ٢٠٠٥ من دستور الأدوية الصيني إلى ١٤ يومًا. فهل من الضروري أيضًا تمديد اختبار الزراعة عند درجتي حرارة بعد محاكاة الوسط وتعبئته؟
أ: يجب ألا تقل مدة الثقافة الإجمالية عن 14 يومًا. يمكن تقسيمها إلى درجتين حراريتين (22.5 درجة و32.5 درجة) لمدة لا تقل عن 7 أيام، أو استخدام درجة حرارة واحدة (22.5 درجة) للثقافة المباشرة.
 
 
٣٣. يرجى شرح الطريقة الإحصائية المستخدمة وكيفية حساب الجدول.
الإجابة: يمكن الرجوع إلى الفصل 258 من كتاب "دليل تحقق إنتاج الأدوية (2003)"، الذي نظّمته إدارة الإشراف على سلامة الأدوية وإدارة مركز اعتماد الأدوية في إدارة الدولة للغذاء والدواء، للاطلاع على الشرح التفصيلي لصيغة الحساب.
هناك طريقتان للحساب. إحداهما تتمثل في استخدام الصيغة التقريبية لتوزيع بواسون، وهي: P(X > 0) = 1 - e^(-Np) > 0.95، حيث P هي حد الثقة، وN هو عدد الزجاجات أو الدُفعات التي تم محاكاتها، و0.1% (احتمال التلوث).
الطريقة الأخرى هي صيغة ذات حدود ثنائية أكثر دقة، وهي: P(X > 0) = 1 - (1 - X)، حيث P هي حد الثقة، وN هو عدد الزجاجات أو الدُفعات، و0.1% (احتمال التلوث).
في الصفحة 259 من الكتاب، توجد جدول يوضح العلاقة بين كمية التعبئة المُحاكاة وكمية التلوث واحتمال التلوث في عملية تعبئة محاكاة بحدّ ثقة يبلغ 95%.
 
 
٣٤: في الفيلم التاسع والخمسين على الصفحة ٧٢ من النشرة، يُشار إلى أن الاختلافات في إجراءات ملء الوسط في أوجه التشابه والاختلاف في التحقق من عملية حقن المساحيق، وحقن المساحيق المجففة بالتجميد، والحقن ذات الحجم الصغير تكمن بشكل رئيسي في ماذا، وكيف، وأين، ومن أين إلى أين؟
الإجابة: بالنسبة للحقن الجاف المعقم، فإن طريقة تعبئة الوسط لها خصوصية معينة. إذا أردت تحضير مسحوق معقم محاكٍ، قم بإضافة الوسط السائل إلى القارورة باستخدام حقنة بعد التعبئة؛ أو قسّم مسحوق الوسط المعقم بشكل منفصل، ثم أضف ماء الحقن المعقم باستخدام حقنة بعد الانتهاء. ومع ذلك، فإن الهدف هو دراسة درجة ضمان التعقيم خلال عملية التعبئة المعقمة بأكملها.
 
٣٥: كيف يمكن التحقق من إحكام ختم الحاويات؟
أ: تُستخدم الطرق الفيزيائية والميكروبيولوجية غالبًا للتحقق من إحكام إغلاق العبوات. يتمتع الاكتشاف الفيزيائي بمزايا عديدة، مثل الحساسية العالية والسهولة في الاستخدام والكشف السريع والتكلفة المنخفضة. وخلال فترة صلاحية المنتج، يمكن استخدام طرق الاختبار الفيزيائية لتحديد ما إذا كانت سلامة التعبئة والتغليف تلبّي المتطلبات المحددة. ومن الأسباب الهامة لاختبار سلامة التعبئة والتغليف ضمان بقاء المنتجات المعقمة معقمةً دائمًا.
لذلك، في مرحلة البحث والتطوير لتعبئة المنتجات، ينبغي علينا التفكير في استخدام اختبار الغزو الميكروبي أو أسلوب الاختبار الفيزيائي الذي ثبت فعاليته وأكثر فاعلية من الكشف الميكروبي لفحص سلامة تغليف المنتج. ومع ذلك، بالنسبة لاختبار استقرار المنتج خلال فترة صلاحيته، يصعب إجراء اختبار الغزو الميكروبي؛ لذا يُقترح اعتماد أسلوب الاختبار الفيزيائي. يُعد اختبار الغزو الميكروبي اختبارًا صعبًا لضمان سلامة نظام الحاوية/الإغلاق النهائي بعد التعقيم. وفي اختبار التحقق، يتم ملء زجاجة الحقن أو زجاجة السيلاين (القنينة) بالوسط المناسب، ثم تعقيم السدادة والغطاء على خط الإنتاج العادي. بعد ذلك، تُغمر سطح إحكام الحاوية في محلول عالٍ التركيز من البكتيريا المتحركة، ويتم أخذ العينة للكشف عن غزو الكائنات الدقيقة، ثم تنميتها وفحصها للتأكد من سلامة نظام إحكام الحاوية. وفي الوقت نفسه، يلزم إجراء اختبار تحكم إيجابي للتحقق من قدرة الوسط المستخدم على النمو.
 
٣٦: عند استخدام التغطية الميكروبية للتحقق من إحكام غلق الحاويات، لماذا يجب إزالة الغطاء الألومنيوم مسبقًا؟ وبعد إزالة الغطاء الألومنيوم، هل يبقى فقط سدادة مطاطية؟ وبالتالي، هل سيؤدي تسرب السائل خلال عملية الاختبار إلى التأثير على نتائج التحقق؟
أ: إن إزالة الغطاء الألومنيومي تهدف إلى خلق ظروف أكثر صرامة. وفي المحاضرة، يتم اتخاذ حقن المسحوق المجفف بالتجميد كمثال. عادةً ما يكون هناك فراغ عالٍ في الحاوية، مما لا يؤدي إلى حدوث تسريب. ويمكن للمختبر تحديد ما إذا كانت إزالة الغطاء الألومنيومي مناسبة أم لا وفقًا لخصائص منتجه.
 
٣٧: في عملية التحقق من إحكام الإغلاق، مثل التحقق من البراميل الألومنيومية، لا يمكن ملاحظة النتائج من خلال التحقق المتوسط. فهل هناك طريقة أخرى؟
 
 
٣٩: توجد متطلبات في إرشادات التحقق من قابلية الختم لمنتجات الحقن الكبيرة، لكن لا توجد أي متطلبات لمنتجات التعبئة الفرعية والمنتجات المجففة بالتجميد. فهل لا توجد حاجة لإجراء التحقق من قابلية الختم؟
أ: ينبغي إجراء التحقق من إحكام غلق الحاوية لحقن الحجم الكبير، وحقن الحجم الصغير، وحقن المسحوق.
 
٤٠: هل تُطلب اختبارات إحكام الحاويات في جميع مستحضرات الحقن، مثل الأمبولات وزجاجات المحلول الملحي؟
أ: يجب إجراء اختبار إحكام إغلاق الحاويات في جميع أشكال الجرعات بالحقن مثل الأمبولات وزجاجات المحلول الملحي. ومع ذلك، تختلف الطرق المستخدمة. فتُستخدم طريقة الاختبار الفيزيائي بشكل عام في الأمبولات، بينما تُستخدم كل من الطرق الفيزيائية والميكروبيولوجية في زجاجات السيلاين.